[招银国际]mRNA行业：个性化肿瘤疫苗迎来关键验证，体内递送拓展治疗边界

　　Moderna的个体化mRNA新抗原疫苗（PCV）intismeran在INTerpath-001试验中取得阳性结果，验证了PCV作为肿瘤辅助治疗用于防复发的可行性。然而，由于黑色素瘤具有较高肿瘤突变负荷及对免疫治疗敏感等特点，其疗效尚不能直接外推至其他瘤种。但从机制来看，低肿瘤负荷且有足够免疫建立时间和条件的术后辅助治疗等可能成为PCV的主要应用场景。未来，随着intismeran的获批上市，以及其在RCC、NSCLC、膀胱癌等辅助治疗的临床数据的陆续读出，PCV辅助治疗市场有望逐步打开。此外，mRNA平台正在从疫苗拓展至体内表达治疗性蛋白和细胞工程化。mRNA编码的T细胞衔接器（mRNA-TCE）及In vivo CAR-T受到MNC关注。比如，25年6月，艾伯维以21亿美元收购Capstan Therapeutics，获得mRNA-LNP路线的in vivo CAR-T疗法。礼来在今年2月以24亿美元收购Orna Therapeutics，布局circRNA invivo CAR-T技术。诺华在10月以5.75亿美元首付款+72亿美元里程碑与艾博生物达成针对自免疾病的mRNA-TCE（ABO2203）的全球独家许可及其他潜在项目的独家许可选择权。

　　INTerpath-001：PCV辅助治疗获得关键III期证据。Moderna与默沙东公布INTerpath-001研究详细结果。该研究评估个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene（V940/mRNA-4157）联合帕博利珠单抗，用于完全切除的高复发风险IIB–IV期黑色素瘤患者的辅助治疗，并与安慰剂联合帕博利珠单抗进行比较。中位随访24.6个月，联合组的无复发生存期（RFS）HR为0.58，即复发或死亡风险降低42%；远处转移无发生存期（DMFS）HR为0.62，远处转移或死亡风险相对降低38%。值得关注的是，预设分段敏感性分析显示，6个月之后联合组RFS和DMFS的HR分别为0.42和0.50，低于前6个月的HR，提示疫苗免疫激活效应存在时间依赖性，长期随访结果仍值得关注。我们认为，INTerpath-001为PCV联合PD-1抑制剂在黑色素瘤辅助治疗中的应用提供了关键验证。但黑色素瘤通常具有较高的肿瘤突变负荷，且对免疫治疗较为敏感；术后微小残留病灶也为疫苗发挥作用提供了相对有利的条件。因此，下一阶段PCV的关注焦点在于该获益能否在不同突变负荷、免疫敏感性和复发风险的瘤种中得到复制。若后续获得监管批准，intismeran有望推动PCV商业化落地；而肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等适应症的数据读出，将进一步检验其在辅助治疗领域的平台可拓展性。

　　PCV的主要壁垒是算法和临床试验设计。PCV需要通过新抗原预测算法从患者肿瘤样本中筛选能够被免疫系统识别的新抗原，并通过临床免疫应答和疗效数据持续优化，形成“数据-验证-迭代”飞轮，才能逐步提高预测准确率。因此，我们认为，率先进入临床的企业有望积累患者样本及验证数据，形成先发优势；但后进入者也可能受益于算法、计算能力及公开科研成果的进步。此外，我们认为对于mRNA-LNP相关的药物开发而言，临床试验设计（包括适应症选择、剂量选择及联用方案的探索等）也是决定药物成败的关键一环。肿瘤疫苗需要通过激活自身免疫应答，实现肿瘤清除，因此术后辅助治疗等低肿瘤负荷场景具有较强的生物学合理性。III期不可切除的放化疗后的巩固治疗、晚期一线/诱导后维持等场景也值得探索。但临床开发的主要挑战在于1）辅助治疗研究需要等待复发事件积累，OS观察周期通常更长。因此理想情况是进行合理的患者分层，找到易复发的人群进行治疗，或有助于提高试验效率。2）肿瘤异质性和免疫逃逸等均有可能影响疫苗应答。如何识别更可能获益的人群，并通过多抗原设计等可能是提高临床成功率的重要环节。肿递送系统也仍存在诸多待解决的痛点。比如，LNP的递送效率和免疫原性的提升能否改善疗效，重复给药可能诱导抗药抗体（ADA），导致后续给药效率下降等。对肝外靶向的探索也是当前mRNA领域的研究热点之一。此外，PCV生产涉及样本采集、测序、抗原设计、个体化生产等阶段。缩短生产周期并降低单位成本，也将影响产品的商业化。总体而言，我们认为，具备持续研发投入、大规模临床资源、数据积累及生产能力的企业更有机会建立综合优势。

　　平台拓展：mRNA-TCE与In vivo CAR-T值得关注。该方向正成为mRNA行业除肿瘤疫苗外最具吸引力的增长点。根据瑞金医院联合艾博生物在Cell上发表的文章，在小鼠实验中，与直接注射重组蛋白相比，mRNA组的血药浓度达峰时间（Tmax）显著延长、血药浓度峰值（Cmax）更低，而系统暴露量即药时曲线下面积（AUC）相当。换而言之，mRNA-TCE通过在体内表达治疗性蛋白，可能使药物暴露上升更平缓、峰值更低，理论上有望改善安全性。因此，mRNA平台有潜力应用于因全身毒性而临床受限的靶点如IL-12，及TCE。艾博生物披露了其mRNA-TCE（ABO2203）在9例NHL患者和3例难治性继发免疫性血小板减少症患者的安全性数据，均未报告CRS（细胞因子释放综合征），体现了其潜在安全性优势。但我们认为，mRNA-TCE在靶向递送效率、重复给药疗效和长期安全性等方面还有待继续探索验证。而In vivoCAR-T则通过靶向递送系统，在患者体内对T细胞进行CAR工程化，从而减少传统自体CAR-T所需的细胞采集和体外个体化制造环节，具备改善治疗可及性及规模化生产的潜力。不过，该技术仍面临多项挑战，如递送效率和靶向特异性、非目标细胞暴露、体内表达持续时间与可控性，以及患者免疫状态差异导致的疗效差异等。主动靶向的LNP设计可能是改善疗效和安全性的方向之一，但仍需临床验证。

　　行业催化剂：1）Intismeran的监管申报、审批进展，及黑色素瘤III期临床的长期随访结果。2）Intismeran跨瘤种验证：Intismeran联合帕博利珠单抗针对RCC辅助治疗的II期临床已完成入组，有望在27年读出临床数据；针对NSCLC辅助治疗的一项III期临床也即将完成入组，可能在未来几年读出数据。

　　已有mRNA相关管线布局的主要国内企业：1）瑞宏迪（恒瑞医药参股子公司）：个性化新抗原疫苗（RGL-270）处于临床II期，通用型肿瘤疫苗（RGL-232）处于临床I期，双靶点In vivo CAR-T产品RGL-208获得国家药监局临床试验默示许可，成为国内首款获批临床的mRNA In vivo CAR-T产品。2）云顶新耀：端到端mRNA技术平台，管线布局全面，同时覆盖PCV、通用型肿瘤疫苗和In vivo CAR-T。其中，通用型肿瘤疫苗EVM14单药正在进行中美I期，联用I/O的IIT预计将在2027E启动；个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16正在进行IIT I期，预计将在2H27E读出Ib期早期数据，并计划在2026年内递交FDA IND申请，1H27递交中国IND申请。In vivo CAR-TEVM18正在IIT试验。3）艾博生物：核心管线包括mRNA传染病疫苗、与诺华达成合作的mRNA-TCE（ABO2203，用于自免疾病）和肿瘤IL-12mRNA疫苗。4）石药集团：端到端mRNA平台，通用现货型、多新抗原肿瘤疫苗SYS6077启动用于治疗晚期恶性肿瘤的I期临床，通用型肿瘤疫苗SYS6026针对HPV16/18相关HSIL及晚期实体瘤处于临床II期。慢病毒载体的In vivoCAR-T管线SYS6055已获IND批准。5）深信生物：管线覆盖mRNA传染病疫苗、针对难治性痛风和SLE的mRNA疗法和In vivo CAR-T等。6）嘉晨西海：管线覆盖肿瘤IL-12RNA疫苗个In vivo CAR-T等。

　　风险提示：临床疗效或安全性不及预期；黑色素瘤结果无法复制至其他瘤种；监管审批及商业化进度不及预期；递送效率和重复给药问题限制产品开发和适应症拓展。